Peranan Polimorfisme Gen sebagai penyebab kanker paru

  Last Update : Jumat, 24 April 2015

by : dr. BUDI YANTI, SP.P

Kanker paru merupakan salah satu penyebab utama kematian akibat kanker di seluruh dunia. Kanker paru banyak dihubungkan dengan kebiasaan merokok, 90% kanker paru merupakan akibat merokok, dan kanker paru jenis skuamosa dainggap paling terkait akibat merokok. Badan kesehatan dunia (WHO) memperkirakan pada tahun 2020 sebanyak 10 juta kematian dihubungkan dengan akibat merokok. Sebagai salah satu negara produsen sekaligus konsumen rokok di dunia, gangguan kesehatan akibat merokok pada masyarakat indonesia akan menjadi salah satu masalah kesehatan utama. (Christiani,2000). Kecenderungan peningkatan kasus ini bukan hanya pada laki-laki tetapi juga pada perempuan. Kanker paru didiagnosis sebanyak 14% dari seluruh jenis kanker di dunia dan menempati urutan kedua setelah kanker prostat pada laki-laki dan kanker payudara pada perempuan (Siegel R, Naishadham D, Jemal A, 2012. Syahruddin E, 2006)

Sekitar 90% pasien dengan kanker paru mempunyai riwayat merokok, tetapi hanya 10-15% perokok kronik menderita kanker paru. Hal ini menimbulkan dugaan bahwa ada faktor lain yang berperan disamping rokok dalam menyebabkan kanker paru. Studi epidemiologik mengungkapkan bahwa usia, kebiasaan merokok, gangguan fungsi paru dan riwayat keluarga merupakan faktor risiko utama kanker paru, sedangkan faktor genetik mempunyai peran “modest” dalam menentukan suseptibilitas kanker paru. Predisposisi untuk kanker paru diduga bersifat poligenik dan heterogen, yang ditentukan oleh berbagai kombinasi polimorfisme yang banyak dijumpai dengan golongan low penetrant genes (Kresno Boedina S, 2012). Risiko kanker paru pada perokok aktif meningkat sampai 20 kali dibanding bukan perokok. Penelitian tentang rokok menemukan bahwa lebih dari 63 jenis bahan yang dikandung rokok bersifat karsinogen. Risiko kanker paru meningkat seiring dengan lamanya merokok, jumlah rokok yang dihisap perhari, kedalaman menghirup dan isi kandungan tembakau. (Alssagaf H, 2006)

Sehingga pada tahun 2007, International Assocation Of Study Lung Cancer (IASLC) mengubah “Tokyo Declaration on Tobacco” tahun 2000, dengan harus mengambil suatu tindakan tegas untuk menghapus pembuatan dan penjualan tembakau serta produk-produknya. (ESMO, 2014)

Tingkat insiden kanker paru dapat dilihat dari jumlah kasus baru kanker paru setiap tahun dari 100.000 populasi mempunyai risiko. Secara epidemilogis terdapat hubungan antara kanker paru dan beberapa faktor yang mempengaruhi, menurut Skuladottir (2001) beberapa hal yang menjadi fokus adalah: usia, geografi, kebiasaan merokok, kecendrungan kasus baru, subtipe kanker paru. Menurut David W.Hein dkk, 2000 terdapatnya perbedaan etnis yang sering ditemukan pada gen NAT1 dan NAT2 merupakan faktor yang ikut berpengaruh pada terjadinya kanker paru.

Asap tembakau mengandung sejumlah senyawa kompleks lebih dari 3000 bahan dimana 55 diantaranya bersifat karsinogenik. Nitrosamin, Aromatic amin, dan polisiklik aromatik hidrokarbon (PAH) merupakan karsinogen penting yang terkandung dalam asap tembakau (Steen Mollerup, 2002). Kebanyakan karsinogen kimiawi ini bersifat inaktif dan memerlukan aktivasi metabolik untuk mengurai produk-produk karsinogenik tersebut. (Steen Mollerup, 2002)

Telah dibicarakan selama bertahun tahun mengapa hanya sebagian kecil orang yang terpapar dengan bahan karsinogenik dalam jumlah yang tinggi, seperti merokok, dapat menimbulkan kanker paru-paru. Dan risiko seseorang untuk menderita kanker paru berbeda pada setiap individu, hal ini disebabkan berkaitan dengan variasi metabolisme satu dengan lainnya.  Salah satu hipotesis menjelaskan  bahwa terdapat variasi genetik pada enzim yang terlibat dalam detoksifikasi bahan-bahan karsinogen dan transformasi xenobiotik mempengaruhi risiko kanker pada setiap individu. Karsinogen seperti polycyclichidrokarbon aromatik (PAH) dikandung dalam   asap rokok dan intermediet metabolitnya memerlukan bioaktivasi atau inaktivasi melalui serangkaian enzim. Gen N-asetiltransferase 2 (NAT2) menyandi enzim metabolisme xenobiotik tahap II yang berperan penting dalam metabolisme aromatik, heterosiklik amin dan hydrazine melalui N-asetilasi dan O-asetilasi. Adanya variasi asetilasi NAT2 disebabkan oleh polimorfisme gen NAT2 yang dapat menurunkan aktivitas enzim dan menyebabkan detoksifikasi zat-zat metabolit menjadi tidak efektif sehingga meningkatkan risiko terjadinya kanker paru. (Dan Cui, Zhanwei Wang, 2011)

Risiko terjadinya kanker meningkat seiring dengan peningkatan paparan terhadap karsinogen yang ada di lingkungan dan di tempat kerja. Paparan lingkungan, faktor gaya hidup seperti merokok menjadi paparan utama yang sangat berpengaruh terhadap faktor risiko kanker paru. Karena kebanyakan bahan kimia karsinogenik tidak menghasilkan efek biologisnya secara langsung, sehingga perlu aktivasi metabolik sebelum mereka dapat bereaksi dengan makromolekul seluler dan membentuk covalen adducts, yang pada umumnya dianggap penting sebagai tahap awal pada inisiasi proses karsinogenesis kimiawi. Dengan demikian terdapat enzim-enzim untuk bioaktivasi/detoksifikasi yang berperan penting pada interaksi antara individual dan xenobiotik. Terdapat 2 jenis enzim yang terlibat pada metabolisme xenobiotik. Enzim fase I berperan dalam merubah bahan kimia menjadi metabolit reaktif elektrofilik, sementara enzim fase 2 biasanya berperan sebagai enzim inaktivasi. N-acetyltransferase (NAT) yang berperan pada fase 2, memiliki dua jenis gen yang dikenal dengan NAT1 dan NAT2 (Xin Yang, 2000)

N-acetyltransferase 2 (NAT2) bersifat asetilasi polimorfisme ditemukan sejak 50 tahun yang lalu saat didapatkan adanya variasi individu pada neurotoksisitas isoniazid sehingga dikenal sebagai variabilitas genetik N-asetilasi. Temuan ini semakin menjadi menarik ketika banyak karsinogen amin aromatik yang berasal dari lingkungan dan tempat kerja yang dikatalisis juga oleh N-asetiltransferase. Sehingga dipikirkan polimorfisme asetilasi NAT2 ikut berperan terhadap risiko seseorang untuk terjadinya berbagai jenis kanker (David W.Hein, 2006). Variasi antar individu pada proses asetilasi, digolongkan kepada asetilasi lambat dan asetilasi cepat. Hal ini tentunya berdasarkan pada variasi lokus autosom tunggal. Proporsi asetilasi lambat dan asetilasi cepat ini juga sangat bervariasi sesuai dengan adanya perbedaan etnis dan populasi geografi. Misalnya, persentase asetilasi lambat pada penduduk Eskimo canadian didapat sekitar 5%, pada Egypt 80% dan 90% pada orang Morokko, Eropa 40% penduduknya dengan asetilasi lambat, Amerika selatan 70% dengan asetilasi lambat, dan populasi Asia 10-20% dengan asetilasi lambat (Urs A Meyer, 1992). Di Indonesia ditemukan 65,4% dengan asetilasi cepat dan 35,6% dengan asetilasi lambat (Rika Yuliwulandari, dkk,2008)

Polimorfisme NAT2 hanya sebagai efek sekunder pada proses karsinogenensis kanker. Polimorfisme gen dan hubungannya dengan karsinogenesis dimodifikasi juga oleh dosis dan variasi paparan terhadap lingkungan, disertai adanya enzim-enzim yang sifatnya polimorfisme (Xin yang, tasuya T, Kanehisa M, 2000)

Evaluasi polimorfisme genetik pada enzim metabolisme xenobiotik merupakan alat yang penting dalam meneliti kerentanan seseorang terhadap inisiasi kanker. Dalam konteks ini, disebabkan karena peranan biologis NAT2, kemampuan bereaksi dengan paparan lingkungan seperti asap rokok yang mengandung polisiklik aromatik hidrokarbon (PAH), aromatik amin, banyak studi yang menunjukkan adanya hubungan antara polimorfisme genetik NAT2 dan kanker. Sebuah penelitian yang penting telah dilakukan dalam menentukan formasi DNA adducts yang dapat digunakan sebagai biomarker genotoksisitas (Giuliano Di Pietro, dkk, 2012)

Perbedaan dari berbagai hasil penelitian ini dipikirkan karena merokok tidak dapat menjelaskan dengan rinci karakteristik epidemiologik kanker paru, dan beberapa faktor lain seperti keturunan dan faktor lingkungan yang ikut terlibat dalam proses terjadinya kanker paru. Untuk menilai risiko kanker paru berdasarkan studi genotipnya, kami mencoba melakukan hubungan polimorfisme gen NAT2 asetilasi lambat dan risiko kanker paru jenis skuamosa pada perokok. Dengan demikian dapat digunakan sebagai biomarker genotoksisitas kanker paru jenis skuamosa pada orang Indonesia.


Kembali